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La première colonie espagnole dans les Keys était Cayo Hueso, l'île des os, ainsi nommée parce que les explorateurs ont trouvé les restes d'un vaste cimetière indien. Les Britanniques ont ensuite anglicisé Cayo Hueso en Key West.

Key West a été fondée en 1822 et, dans les années 1850, comptait environ 2 700 personnes. Environ une fois par semaine, un navire s'échouait et le cri « épave à terre » pouvait être entendu dans toute la ville. Les naufrageurs se précipitaient vers le récif pour sauver le navire et son chargement.

Les cargaisons comprenaient tout, de l'or, de l'argent, de la porcelaine, du thé, du bois, du coton, des dentelles, de la soie, du rhum et des vins fins aux meubles élégants. En 1830, Key West était la ville la plus riche par habitant de tous les États-Unis et ce pendant environ 50 ans. Rien qu'en 1856, les 2 000 habitants se partagent près de $400 000 en butin. Cela équivaudrait à $7 000 000 en dollars d'aujourd'hui.

En 1869, les réfugiés d'une guerre civile cubaine ont afflué à Key West. Bientôt, la ville est devenue le premier centre mondial de fabrication de cigares avec 166 usines produisant 100 millions de cigares par an, chacun roulé à la main.

La prochaine industrie à arriver était l'éponge. une fois rapportant $750 000 par an. Les éponges de Key West ont été expédiées à New York et sont devenues connues sous le nom de
supérieur à ceux de la Méditerranée. Une catastrophe naturelle, appelée marée rouge, a tué les lits de Key West en 1910 et le commerce des éponges s'est effondré.

La prochaine étape majeure du développement des Keys a eu lieu en 1905, lorsque le magnat des chemins de fer Henry Flagler a juré d'étendre son chemin de fer de la côte est de la Floride au sud de Miami jusqu'à l'excellent port en eau profonde de Key West. Sept ans plus tard, en 1912, le premier train circulait sur toute la longueur de « Flagler's Folly », prouvant aux sceptiques qu'il pouvait être construit. Flagler, son objectif atteint, mourut 16 mois plus tard.