Tiltrækker lykkejægere, kunstnere og et udvalg af andre.
Den første spanske bosættelse i Keys var Cayo Hueso, Isle of Bones, opkaldt således, fordi opdagelsesrejsende fandt resterne af en stor indisk kirkegård. Briterne angliserede senere Cayo Hueso til Key West.
Key West blev grundlagt i 1822 og voksede i 1850'erne til omkring 2.700 mennesker. Cirka en gang om ugen gik et skib på grund, og råbet "vrag i land" kunne høres i hele byen. Ophuggere ville race ud til revet for at bjærge skibet og dets ladning.
Lasten omfattede alt fra guld, sølv, porcelæn, te, tømmer, bomuld, snørebånd, silke, rom og fine vine til elegante møbler. I 1830 var Key West den rigeste by pr. indbygger i hele USA og var det i omkring 50 år. Alene i 1856 delte de 2.000 indbyggere næsten $400.000 i bytte. Det ville svare til $7.000.000 i dagens dollars.
I 1869 strømmede flygtninge fra en cubansk borgerkrig ind i Key West. Snart blev byen verdens førende cigarproduktionscenter med 166 fabrikker, der producerer 100 millioner cigarer om året, hver rullet i hånden.
Den næste industri, der kom, var sponging. én gang indtjener $750.000 om året. Svampe fra Key West blev sendt til New York og blev kendt som
bedre end dem fra Middelhavet. En naturkatastrofe, kaldet en rød tidevand, dræbte Key West-senge i 1910, og svampeforretningen kollapsede.
Det næste store trin i Keys' udvikling kom i 1905, da jernbanemagnaten Henry Flagler lovede at forlænge sin Florida East Coast Railway sydpå fra Miami til den fremragende dybvandshavn ved Key West. Syv år senere, i 1912, dampede det første tog langs hele længden af "Flagler's Folly", hvilket beviste for skeptikerne, at det kunne bygges. Flagler, hans mål nåede, døde 16 måneder senere.
