Atrayendo cazadores de fortunas, artistas y una variedad de otros.

El primer asentamiento español en los Cayos fue Cayo Hueso, la Isla de los Huesos, llamada así porque los exploradores encontraron los restos de un vasto cementerio indígena. Más tarde, los británicos anglicanizaron a Cayo Hueso en Key West.

Key West se fundó en 1822 y en la década de 1850 creció a unas 2700 personas. Aproximadamente una vez a la semana, un barco encallaba y el grito de "naufragio en tierra" se podía escuchar en toda la ciudad. Los náufragos corrían hacia el arrecife para salvar el barco y su carga.

Los cargamentos incluían de todo, desde oro, plata, porcelana, té, madera, algodón, encajes, sedas, rones y vinos finos hasta muebles elegantes. Para 1830, Key West era la ciudad más rica per cápita de todo Estados Unidos y lo fue durante unos 50 años. Solo en 1856, los 2.000 residentes se repartieron casi $400.000 en botín. Eso equivaldría a $7,000,000 en dólares de hoy.

En 1869, los refugiados de la guerra civil cubana llegaron a Key West. Pronto la ciudad se convirtió en el principal centro de fabricación de cigarros del mundo con l66 fábricas que producían 100 millones de cigarros al año, cada uno torcido a mano.

La siguiente industria en llegar fue la esponja. una vez recaudando $750,000 al año. Se enviaron esponjas de Cayo Hueso a Nueva York y se las conoció como
superiores a las del Mediterráneo. Un desastre natural, llamado marea roja, acabó con los lechos de Cayo Hueso en 1910 y el negocio de las esponjas colapsó.

La siguiente etapa importante en el desarrollo de los Cayos se produjo en 1905, cuando el magnate ferroviario Henry Flagler prometió extender su Ferrocarril de la Costa Este de Florida hacia el sur desde Miami hasta el excelente puerto de aguas profundas de Cayo Hueso. Siete años más tarde, en 1912, el primer tren recorrió toda la longitud de “Flagler's Folly” demostrando a los escépticos que se podía construir. Flagler, su objetivo logrado, murió 16 meses después.